domingo, 16 de setembro de 2012

Mais um caso de reversão de um fenótipo sináptico autista em um modelo de camundongo

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Religação do cérebro autista
por Elizabeth Norton em 13 de Setembro de 2012, 03:00




Fiação defeituosa. Desligar o gene NLGN3 em ratinhos (painel da direita) resulta em miswired conexões sinápticas, o que pode ser fixável.
Crédito: S. J. Baudouin et al, Science.

Sinais de autismo como deficiência habilidades sociais e repetitivos, ritualísticos movimentos, geralmente começam a aparecer quando a criança é de cerca de 18 meses de idade. O autismo é pensado para resultar de ligações miswired no cérebro em desenvolvimento, e muitos especialistas acreditam que as terapias devem começar durante uma "janela crítica", antes de os circuitos defeituosos fixar-se no lugar. Mas um novo estudo on-line hoje na Science mostra que pelo menos um circuito com defeito pode ser reparado depois que a janela se fecha, mantendo a esperança de que em algumas formas de autismo, circuitos anormais no cérebro podem ser corrigidos, mesmo depois de seu desenvolvimento está completo.

De acordo com Peter Scheiffele desenvolvimento neurobiólogo da Universidade de Basel, na Suíça, o autismo não é resultado de um punhado de "culpado" genes que apontam para uma falha tratável. Em vez disso, os pacientes parecem carregam mutações em um de dezenas, até centenas de genes de risco. "Essa complexidade genética é um grande problema em relação ao desenvolvimento de tratamentos [para o autismo]", diz Scheiffele. Para complicar ainda mais o quadro, o autismo não é sempre um transtorno isolado, é muitas vezes uma característica comum em síndromes que de outra forma diferem drasticamente. Por exemplo, na síndrome do X frágil, uma forma de retardo mental, cerca de 25% dos pacientes são também autista.

Scheiffele e seus colegas estavam estudando um gene chamado neuroligina-3 (NLGN3), envolvidos na construção de pontos de contacto, chamadas sinapses, entre os neurônios. Muitos investigadores acreditam que o autismo começa na sinapse, e mutações em NLGN3 apareceram em algumas formas da doença. Equipa Sheiffele foi focando sinapses no cerebelo, uma parte do cérebro que controla o movimento, mas, de acordo com estudos recentes, podem também estar envolvidos em comportamento social. Anormalidades na região pode contribuir para ambos os movimentos incomuns e os problemas sociais observados em pacientes autistas.

Para obter um melhor controle sobre o papel do NLGN3, os cientistas estudaram camundongos cujos genes foram NLGN3 projetado com um interruptor on-off, chamado de região promotora, que é controlada pelo antibiótico doxiciclina. Os animais foram criados com a droga na água potável, o que manteve o interruptor na posição de desligado. Com o gene desativado NLGN3 nos ratos, os neurônios em seu cerebelo fez as conexões anormais vistos no cérebro autista.

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Especificamente, e muito a surpresa dos pesquisadores, a falta de NLGN3 levou à hiperatividade de um receptor abreviado como mGluR1α. Este receptor é um componente de uma via que também está interrompido na síndrome X frágil, embora ela resulta de mutações em um gene totalmente diferente. Em camundongos, o excesso desses receptores levou os neurônios para fazer conexões sinápticas nos lugares errados.

Para ver se transformando NLGN3 volta gene no iria corrigir esses problemas, os pesquisadores retiraram a doxiciclina. Funcionou: Com NLGN3 funcionamento, mais uma vez, os níveis do receptor de estranho recuou de volta ao normal, e as sinapses extraviado começaram a desaparecer.

"Nossa descoberta demonstra que ainda há flexibilidade após a" janela crítica 'do desenvolvimento do cérebro ", diz Scheiffele. "Isso levanta a questão: Até que ponto pode um cérebro miswired ser corrigido?" O próximo passo, diz ele, é para ver se as alterações motoras, como a escada de escalada de dificuldade, e interações sociais pode ser corrigido com tratamento semelhante nos ratos geneticamente modificados. Sua equipe também estuda se as drogas que bloqueiam o receptor mGluR1α pode ter o mesmo efeito que controla o gene geneticamente NLGN3, que não é uma opção de tratamento para os seres humanos.

"Este estudo dá esperança para crianças e até mesmo adultos com transtornos do desenvolvimento. Talvez as suas condições não estão gravadas em pedra e pode ser tratada", diz o neurocientista Kimberly Huber, da Universidade do Texas Southwestern Medical Center, em Dallas. Huber acrescenta que as drogas que bloqueiam um receptor semelhante, mGluR5, estão em ensaios clínicos para o tratamento da síndrome X frágil.
Texto Traduzido Por Renata Oliveira

http://news.sciencemag.org/sciencenow/2012/09/rewiring-the-autistic-brain.html?ref=hp

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Renata e Alexandre